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Saturday, June 13, 2015

메르스 검사 정확도에 대한 이해 :: 메르스 검사 양성일 때 메르스 환자일 확률은 얼마나 될까?

메르스 확산이 이슈인 가운데,  메르스 검사 과정 중 오락가락 하는 검사 결과에 혼란이 가중되고 있는 상황이다.  관련 기사를 보면, '양성->음성->양성' 의 경우, 성남 초등학생의 경우 '음성->양성->음성' 으로 메르스 검사 결과가 왔다 갔다 하며, 메르스 양성인지 음성이지 확진을 못하고 있는 상황이 발생하고 있다. 






Tuesday, May 12, 2015

특허가 아닌 Data 가 진입장벽을 만드는 유전체 시장 :: BRCA test 사례를 중심으로

Myriad genetics 는 BRCA1/2 유전자 특허를 바탕으로 20여년간(1996년 출시) BRCAnalysis 라는 유전성 유방암 검사 키트를 독점 출시 하며 연간 수천억원에 달하는 탄탄한 회사로 성장해 왔지만, 2013년 6월 BRCA1/2 유전자에 대한 특허가 취소되며 위기를 맞이 하게 되었다. 그 후로 2년 Myriad 와 특허가 사라진 BRCA test 시장에는 어떤 변화가 있었을까?

Myriad genetics의 유전성 유방암 검사 키트 BRCAnalysis 

Thursday, February 11, 2010

Dynamic modularity for disease prediction

2009년 2월에 출간된 Dynamic modularity in protein interaction networks predicts breast cancer outcome ( nature biotech, 27, 199 ) 에서 'Dynamic modularity' 라는 개념을 토대로 PPI network 을 분석하고, breast cancer 환자 survival data를 이용 환자 survival을 prediction 한 연구 내용을 소개하고 있다.

기본적으로 Dynamic modularity라는 개념은 이미 이전에 많이 언급되었던 내용인데, network의 연결이 상황에 따라 느슨하거나 타이트하게 변화한다는 것이 핵심이 된다.

논문에서는 우선 분석 대상이 되는 유전자를 network의 허브 유전자로 한정한다. 이렇게 허브 유전자로 한정한 원인은 두가지 정도 생각해 볼 수 있는데, 첫째, network 의 허브들 간의 연결에 주목하여 중요한 biological path 를 커버하여 분석할 수 있고, 동시에 주요하지 않은 유전자들을 모두 분석에 사용하여 과다하게 복잡한 양의 결과 분석을 통해 올 수 있는 노이즈를 사전에 제거할 수 있다는 의미, 두번째로는 분석 계산양의 감소 효과다. 논문에서는 허브 유전자간 co-expression 계산을 통해 네트워크의 dynamic modularity 를 잡아내는데, 네트웍에 들어있는 모든 유전자들을 사용한 pair-wise co-expression 계산량은 node 개수가 증가함에 따라 기하급수적으로 늘어나 계산 시간을 엄청나게 늘린다. 40,000개 노드 정도가 되면 array 숫자에 따라 틀리긴 하겠으나 경험상 일주일 이상 하나의 컴퓨터가 온전하게 소요되어야 할 정도 ( 포스팅 참조 ).

한정된 hub 유전자들을 두고, tissue-specific human gene expression dataset을 이용해 1)intramodular hub 와 2)intermodular hub 로 허브 유전자들을 구분한다. 이때, intramodular hub 는 tissue non-specific하게 높은 co-expression 정도를 보여주는 유전자들이고, intermodular는 tissue에 따른 co-expression 이 변화량이 들쭉날쭉한 유전자들이 된다.

논문에서는 이렇게 구분된 두개 클래스의 허브 유전자들에 대한 network topology, functional analysis 등을 통해 intra-,inter-modular hub 유전자들의 특성을 비교 분석한다.

마지막으로 breast cancer patient cohort data를 이용해 breast cancer patient 에 specific하게 강하거나 약한 co-expression 을 보이는 허브 유전자 쌍들을 feature로 이용해 prediction 하고 그 결과를 리포팅하고 있는데, 결과는 현재 상업적으로 이용되는 breast cancer diagnostics 기법에 비해 6~23% 높은 정확도를 보인다.

Sunday, January 31, 2010

Counsyl :: 개인 유전체 기반 기업의 진화

뉴욕타임즈 1월 29일자 온라인판에 Counsyl 이란 또하나의 개인 유전체 기반 기업에 대한 기사가 실렸다. ( http://www.nytimes.com/2010/01/29/business/29gene.html?pagewanted=1&ref=research ) Counsly의 기술은 23andME와 무척 닮았다. 킷에 침을 뱉아 회사로 보내면 회사에서 침에 들어있는 DNA를 SNP chip으로 찍어 개개인의 SNP 를 분석하여, 다양한 분석 서비스를 제공하는 방식이 2008년 TIME지 선정 올해의 기술로 선정되게 하였던 23andME의 진단킷이다. Counsyl 도 이와 같은 방식을 사용한다. 집에서 서비스를 신청하면 진단킷이 배송되고, 진단킷에 침을 뱉아 회사로 우송하면 회사에서 SNP chip을 이용해 개인의 유전체를 분석한다.



여기까지는 23andME의 서비스와 다를 것이 전혀 없다. Counsyl 의 핵심은 그 이후다. 바로 "어떤 분석 정보를 제공"하느냐가 23andME와 차별화 된다. 23andME가 유전체 정보 분석 당사자의 다양한 유전체 분석 정보를 제공하는데 반하여, Counsyl은 유전체 정보 분석 제공자의 2세에 대한 유전 질병을 진단해준다.

단 한번의 SNP chip 분석을 통해 내 2세가 100여개 이상의 다양한 유전질병에 노출될 가능성을 조기 진단할 수 있다. 그것도 단돈 349$에. 부모는 2명이니 698$면 정확하게 100여개의 유전질병에 대한 진단을 임신 이전에 진단해 볼 수 있다. 현재 각각의 유전질병에 대한 진단을 기존의 진단 방법으로 할 경우 250,000$ 정도가 소요된다고 하니, 일반인의 관점에선 이것이 정말 획기적인 서비스라 생각할 수도 있을것 같다. 실제로 뉴욕타임즈 기사의 댓글에 이러한 류의 댓글들이 달려있다.

Genetics연구자들, Personal genomics에 관심을 가지고 연구하고 있는 과학자들의 관점에서 보면 이런 테스트는 전혀 새롭지도 않고 센세이셔널하지도 않을 것이다. SNP chip을 찍어서 그동안 published된 GWAS 관련 정보를 그대로 mapping만 하면 끝나는 정말 심플한 idea를 기반으로한 서비스일 뿐이니까. 물론 Counsly의 서비스를 실용화 하면서는 genetic counsler 와 의사들이 서비스 이후의 전문가적 분석과 사후 처리 서비스가 뒤따를 것이긴 하지만, 핵심이 되는 기술은 전혀 새로울 것이 없는 간단한 아이디어에 기반하고 있는 것이 사실이다.

그러나 Counsyl의 전략은 명쾌하고 강력하다. 앞으로의 개인유전체 사업에서는 이러한 관점의 차이로 어떻게 서비스를 잘 포장하느냐가 기업의 성패를 결정하게 될 것이라 생각한다. 23andME의 분석기술과 동일한 Counsyl의 서비스가 '2세의 유전질병 진단' 이란 이름으로 옷을 바꿔 입고 나오면, 이건 일반인에겐 완전히 다른 기술을 가진 서비스로 비춰진다. 그리고 그 서비스 내용은 너무나 매력적이고, 너무나 적절하게 target 고객층을 공략한다. 2세를 가질 계획이 있는 모든 부부들이 왜 이 값싸고 정확하고, 유전 질병을 가진 2세를 조기진단하거나 치료할 수 있게 해주는 서비스를 우리돈으로 단돈 40만원(부부 80만원)에 받아보지 않겠나?

이와 비교하면 같은 분석 기술을 가지고 시장에 먼저 상륙한 23andME의 캐치프레이즈는 너무 두리뭉실해 보이고, target 고객층이 명확하지 않다. " 건강, 질병 그리고 가계 분석을 위한 유전 진단 " 이라는 캐치프레이즈를 보고 40만원을 들여 꼭 해야 겠다는 생각이 드는 사람은 그렇게 많지 않을 것이다.

23andME 서비스는 개인 유전체 테스트 불가방침으로 몇몇개 주에서는 서비스 허가가 떨어지지 않은 것으로 알고 있다( 캘리포니아와 뉴욕주에서 의사의 허가 하에 서비스 받을 수 있도록 제한하고 있다). 이에 반해 Counsyl은 명확한 의학적 의의( 2세 유전질병 진단) 와 그 경제적 이점 ( 기존 테스트의 1/100 가격으로 진단 가능) 을 잘 어필하여, 의료보험 지정 테스트로도 승인을 받아, 탄탄한 사업망을 구축하였다.

앞으로 유전체 기반 DTC( Direct To Consumer ) 서비스 산업은 Counsyl 과 같이 명확한 비전과 고객 타겟을 가지고 진출하는 회사들이 주목받고 성공적인 비즈니스를 할 수 있을 것으로 생각된다. 유전체 기반 기술의 기반이 되는 기술은 기본적으론 매우 단순하고, 또 모든 회사들이 비슷한 기술에 기반할 수밖에 없다. ( SNP chip, 향후엔 whole genome sequence ) 이런 동일한 platform위에서 어떤 방식으로 서비스를 제공할 것인지가 비즈니스의 성패를 가름할 것이다. 이는 마치 동일한 PC 위에 어떤 소프트웨어를 구축하여 올릴 것인지가 관건이 된 Computer 산업의 역사를 반복하는 듯 하다. 컴퓨터 산업의 최강자로 남은 기업은 Microsoft 와 Google 이고, 이 두 기업 모두 하드웨어 생산 업체가 아닌, 소프트웨어 기반 회사다. 앞으로 PG ( Persoanl Genome ) 산업사가 이런 Computer 산업의 역사를 반복할지 두고볼 일이다.

마지막으로 Counsyl의 CTO인 Balaji Srinivasan의 말을 덧붙여 본다.

"The goal is not to maximize revenue but to bring the benefits to humanity"
"Nothing is more relevant than making sure your child doesn’t die from a preventable disease"

개인유전체 기반 회사라면 이런 인류애와 사명감, 세상을 좀 더 행복하고, 건강하게 만들려는 의지가 기본이 되어야 하지 않을까

Monday, December 7, 2009

유전자 발현 정보 이용한 Pathway based classification

Microarray gene expression data를 이용한 disease classifier 연구는 microarray 연구 초창기 부터 많은 연구자들이 연구해왔던 topic이다. 최근에는 기존의 gene based classifier 에서 탈피, pathway based classifier 로 진화하여 gene based 방법에 비해 좀 더 견고하고 정확도 높은 classifier 구축이 가능해졌다.

이 분야 선도 그룹은 UCSD의 Trey Ideker 그룹으로 KAIST의 이도헌 교수 연구실과 공동 연구를 통해 최근 2편의 pathway based classifier 논문을 출판하였다. ( Mole. Syst. Biol. , 3, 140 , Plos Comput. Biol. , 4, e1000217 )

기본적으로 이러한 Pathway 기반 disease classifier 연구의 정확도가 상대적으로 높은 이유는 single gene 레벨의 높은 발현 variation 이 pathway level 의 발현도로 summarize 되면서 상대적으로 발현의 variation이 낮아지기 때문인 것으로 판단된다.

예를 들어 Pathway A의 유전자 5개에서의 발현도가 각각
a1=10,a2=15,a3=30,a4=20,a5=50
이라 한다면 이 Pathway A의 평균 발현도는 25가 된다.

다른 실험에서 이 pathway A의 유전자 5개의 발현도가
a1=20,a2=30,a3=50,a4=30,a5=10
이라 한다면 이 실험 환경에서 pathway A의 평균 발현도는 28로 이전의 실험환경에서 얻어진 pathway 평균 발현도와 유사한 값을 나타내지만, 각각의 유전자 발현의 차이를 계산하면,
발현도 95( Euclidian distance )의 차이를 나타낸다.

오늘 Plos ONE 에 Pathway 기반 classifier 의 정확도를 향상시킨 논문이 출판되었다. ( Plos ONE, 4, e8161 ) 이 논문이 개선한 기존의 Pathway 기반 모델의 문제점은 Pathway 레벨의 발현도를 계산할 때, 하나의 Pathway에 속한 모든 유전자들의 발현도를 평균을 내어, Pathway에 속한 특정 유전자와 특정 phenotype 과의 관계를 정확히 반영하지 못한다는 점이다.

어떤 유전자는 특정 phenotype과 positive correlation 관계를, 어떤 유전자는 negative correlation 관계를 가질 수 있는데 Pathway 레벨로 모든 유전자들의 발현도가 평균되면
이러한 개개의 유전자와 phenotype의 관계가 사라져버리고, 전체 pathway 발현과
phenotype과의 관계만이 존재하게 된다. 물론 이렇게 되면서 개개의 유전자들의 발현 variation이 낮아져 상대적으로 안정적이고 재현도 높은 pathway 레벨의 feature가 생성되어 유전자 기반 모델보다 우수한 classification 정확도를 높이게 된 결정적인 원인이기도 하지만 말이다.

논문에서는 이런 문제점을 해결하고자 Pathway level의 발현도로 개개의 유전자 발현도를 summarize 할 때, 각 phenotype 그룹의 유전자 분포를 이용하여 특정 유전자의 서로 다른 두 phenotype 간의 PDF ( Probability Density Function ) 의 차이를 Log ratio 로 계산하여 각 유전자의 두 phenotype 간 발현도의 상대적 분포의 차를 구하여, 전체 pathway 의 phenotype discrimination score 를 구한다. Phenotype discrimination score 의 순위로 top feature 를 선정하고, 이를 바탕으로 phenotype classification 을 수행하게 되는데, 이 과정은 여타의 방법과 큰 차이가 없다.

여타의 Pathway classifier 와 비교하면 새로운 pathway scoring 방법이 우수한 성능을 보이는데, 정확도의 향상은 모든 test에서 5% 이하로 미미하긴 하나, 모든 test 에서 기존의 모든 방법론보다 우수한 결과를 나타내었다는 것은 유전자 context 기반 pathway scoring 이 기존의 pathway averaging 에 비해 pathway 기반 classifier 의 feature selection 방법으로 우수하다는 것을 보여준다 할 수 있다.