Wednesday, November 6, 2013

Genome 기반 분자 진단 :: 본격화 되는 Genome 산업

그래서 게놈으로 돈 벌 수 있나요?

2000년대 초중반, HGP(  Human Genome Project )가 끝나면서 뜨거워졌던 Bioinformatics 학회에 가보면 발표 마다 의례히 , "그래서 그걸로 신약 개발한 사례가 있나요?",  " 그래서 그걸로 환자 치료한 사례가 있나요?"  류의 질문들이 나오면, 발표자가 우물쭈물 거리며 talk이 끝나곤 했다.

HGP 이후 Genome 산업에 대해서도 비슷한 시각이 형성되어 왔다. 사실 현대 생물학/의학 연구의 시작과 끝이 Genome 으로 귀결되고 있는 마당에도 실제로 Genome tech을 직접적으로 이용해 환자를 치료하거나 신약을 개발한 실례라고 들만한 건 극소수의 경우에 지나지 않았고, 특히나 성공한 Business model을 얘기하자면 ( 소소한 것들을 제외하면 ), 말문이 막힐 수 밖에 없었던 것이 사실이다.

저게 Genome 이라고요? 음... so what?


분자 진단 

분자 진단이라 하면 인간의 생체 분자( 각종 호르몬, 단백질, 유전자, DNA, RNA 등등)를 정밀하게 Detection 한 후, 그 결과를 기반으로 약의 처방이나 의학적 진단을 하는 행위를 이야기 한다. 분자 진단은 병원에서 아주 일상적으로 약의 처방, 시술의 선택에 앞서 아주 일상적으로 광범위하게 행해지고 있다.

HGP 가 끝나고 난 이후, Genome 연구를 통해 얻어진 지식을 기반으로 유전자를 기반으로 하는 분자 진단 방법들이 속속 개발되었고, 이들 중 몇몇은 상업화 되어 크게 성공하기도 하였다.

대표적인 성공 사례는 올해 여름, 미국의 대법원 판결까지 가서야 논란의 종지부를 찍었던 '유전자 특허'로 떠들석 했던 Myriad genetics( https://www.myriad.com/ )의 BRCA test를 들 수 있다.  Myriad는 BRCA1/2 유전자에 대한 특허를 걸고, 이 두 유전자를 읽어 유방암 위험을 판별하는 BRCA test를 상업화 하여 개당 $3000~4000 사이로 판매를 하였고,  이를 통해 최근 5년 평균 5천억 가량의 매출을 올렸다. ( 매출은 꾸준히 증가세로 2013년은 6천억)  올해 여름  BRCA1/2 유전자 특허에 대한 권리를 박탈당했음에도 불구,  올해 매출이 sum up되는 2014년 fiscal year revenue는 역대 최고인 $710million  우리돈 7천억이 넘을 것으로 예상되고 있다고 한다.

Myriad genetics의 BRCA test ( 제품명은 BRCAnalysis ) 키트. 


유방암과 관련해 또하나의 성공한 분자 진단 상품이 있는데, Genomic Health ( http://www.genomichealth.com/ ) 사가 출시한 OncotypeDX 라는 제품이다. OncotypeDX는 21개 유전자의 발현( Gene expression) 정보를 기반으로 ,  환자의 유방암이 ER-positive 인지 ER-negative 인지를 판별해 주는 제품이다.

 이 제품은 지금까지 3천여명의 case에서 validation이 되었고, 이런 validation 결과들을 기반으로 FDA 승인을 받고 미국을 비롯 전세계에 제품을 판매 중이다. OncotypeDX의 가격은 BRCA test와 비슷한 $3000~3500 정도이며( 미국에서 분자 진단 제품들의 가격대가 보통 이 정도 인 듯), Genomic Health는 이 제품으로 한해 2천억의 매출을 올린다.

유전자 발현 정보를 clustering 하여 Heatmap으로 그린 그림.
두가지 cellular condition으로 패턴화 되는데, OncotypeDX 도 이런 식으로
discrimination되는 유전자 발현을 이용하여 ER-positiive 유방암을 판별한다. 
  미국에서 한해 신규로 유방암 확진을 받는 환자 수가 23만명이 넘는데, OncotypeDX 의 매출 2천억이 모두 미국에서 나온다고 가정하고, 환자수에 대비해 계산해 보면,  미국 유방암 환자 중 1/5 정도가 OncotypeDX 로 ER-positive 유방암 검사를 한다고 유추해 볼 수 있을 정도로 널리 사용되고 있다.

BRCA test나 OncotypeDX의 사례에서 보듯, 분자 진단 상품은 신뢰를 쌓고( FDA 허가 등),  사용의 효용성을 인정받고 대중에 널리 인식되거나, 의료 process의 한 축으로 들어갈 수만 있다면, 적은 제품 생산 비용 대비 큰 매출을 기대할 수 있는  전망 좋은 사업 모델이 될 수 있다.



Genome 기반 분자 진단 

Genome은 유전자의 전체를 의미한다. Genome 기반의 분자 진단이라 하면 Genome 전체를 읽어 분자 진단에 활용하는 기법을 의미한다.  Genome sequencing 가격이 싸지면서, 유전자 한두개, genotype 몇개 읽어서 분자 진단을 하던 한계에서 벗어나 전체 Genome을 읽어 분자 진단을 해도 가격대 성능비가 떨어지지 않는 시대가 도래했다.

왜 Genome 기반 분자 진단인가? 간략하게 Genome 기반 분자 진단 제품들의 특징을 꼽아보면, 아래와 같다

1) Make impossible possible
2) One test fits for all
3) Cost effective

즉, 기존에 불가능하던 것을 가능케 하고, 한번의 분자진단을 통해 많은 기존의 다양한 분자 진단들을 한꺼번에 처리할 수 있고, 그래서 매우 효율적이다( 가격 성능비가 뛰어나다. )

Genome 기반 분자 진단 제품을 출시해 성공적으로 시장에 안착하고 최근 IPO 까지 성공시킨 Foundation Medicine의 FoundationOne( http://www.foundationone.com/ ) 제품을 예로 들어 보자.

FoundationOne은 암환자의 Genome을 읽어, 문제가 되는 Genome 영역을 분석하고, 이를 컨트롤 할 수 있는 표적 drug들이 있는 경우 이들을 profiling 하여 주는 제품 이다.  실질적으로는 Drug들이 target 되는 유전자 영역의 DNA들만 읽으면 되기 때문에, 237개 유전자의 whole DNA를 읽어 분석해 준다.  237개의 유전자를 읽어 분석을 해주는데도, 소비자가격은 $5800 밖에 되지 않는다. ( 유전자 두개를 읽어 $4000에 판매하는 BRCAnalysis 제품을 떠 올려 보라)

기존의 단일 유전자 기반 제품들과 같은 sequencing 기술을 써서 237개나 되는 유전자를 읽어 이런 서비스를 제공하는건, 가격과 technical complexity 등을 고려했을 때  mass market 용으로 서비스 하기는 거의 불가능에 가까웠던 것이 지금은 Genome seq 기술의 발전으로 가능하게 된 것이다. 동시에 한번의 서비스로 237개 유전자에 대한 진단이 가능하고, 언급했던 바 대로 가격은 기존의 단일 유전자 기반 진단 제품과 별 차이가 없을 정도로 cost effective하다.

또다른 제품 Counsyl ( https://www.counsyl.com/ ) 을 살펴보자. Counsyl은 임신하기 전, 아이를 가지려는 계획이 있는 부부가 미리 Genome을 읽어,  부부 사이에 태어나게될 장래의 아이가 특정한 질병에 걸릴 확률을 분석해 주는 서비스를 제공한다.  분석 질병은 100개를 넘어선다.  이 제품 역시 가격은 부부의 Genome 분석을 모두 합해  단돈 $599 !  Counsyl 서비스를 커버하는 보험 가입자의 경우엔  $99 에 제품 이용이 가능하다.  보험 커버 제품이라는 것이 크게 어필이 된 덕인지, 현재 미국 신생아의 약 3% 부모들이 Counsyl 서비스를 이용하고 있다고 한다. ( 이 수치는 매년 증가 추세) Counsyl이 제공해 주는 분석을 기존의 방식으로 하는 경우 2억이 넘는다고 하니, 이 역시 불가능 했던 서비스고, 한번에 100여개의 질병을 동시에 분석하며, 가겨이 매우 저렴하다는 특징들을 가지고 있음을 알 수 있다.
Counsyl 서비스를 order 하면 집으로 날아오는 kit.
저 saliva kit에 침을 듬뿍 밷어 보내면 된다. ( 23andme와 같은 방식 )


Counsyl은 사실 SNP chip을 찍어 분석하니 엄밀하게는 Genome seq을 통한 서비스는 아니다. 최근에는 NGS 방식의 Genome seq을 통해 Mendelian disease 진단 분석을 서비스 하는 회사가 나왔는데,  InVitae라는 회사가 그곳이다.

InVitae(https://www.invitae.com/ )는 위에서 소개했던 OncotypeDX로 성공을 거둔 Genomic Health사가 Genome 기반 분자 진단 시장 진출을 위해 만든 자회사로 현재는 Genomic Health의 공동창업자 이자 CEO 였던 Randy Scott이 next paradigm 인 Genome 기반 분자 진단 시장을 선점하고자 InVitae에 'All-in' 하고 있다고 한다.  이 회사에서 얼마전 최초의 NGS 로 Genome 을 분석하는 DTC( Direct To Consumer) 분자 진단 상품을 출시 했다.

Panel 기반, Condition 기반, Gene 기반으로 주문을 할 수 있는데, 한개를 선택하던, 전체를 선택하던 가격은 $1500로 동일하다. Exome은 아닌듯 하고, 이들이 서비스 하는 모든 유전자 영역을  대상으로 Targeted seq 을 하는 것으로 보인다.  유전자에는 BRCA1, 2 도 포함되어 있어 $1500짜리 이 제품을 주문하면 Myriad의 $4000 짜리 BRCAnalysis 도 포함한 결과를 받아 볼 수 있는 것이다.  앞서 소개한 Genome 기반 분자 진단 제품들과 같이, 이 기존에 불가능했던 수백개의 유전자를 동시에 그것도 2주라는 짧은 기간 안에 결과까지 받아 볼 수 있는 제품을 가능하게 했고, $1500로 가격도 상상을 초월하며, BRCA test 의 경우 처럼, 기존의 유전자 기반 분자 진단 제품들을 포함하고 있을 만큼 효율적인 제품이다.

InVitae의 제품 소개. $1500불, 그리고 결과는 2주 안에 받아 볼 수 있다고 명시되어 있다. 



Genome 산업의 본격적 도래 

분자 진단은 빠르고 값싼 Genome seq 기술 혁명이 가장 먼저 효과적으로 산업적인 진보를 이뤄낼 수 있는 영역이고, 자연스러운 수순으로 분자 진단에 접목된 제품들이 하나 둘 시장에 출시되어, 성공적으로 시장에 안착하고 있다.

Foundation Medicine을 필두로, Genome sequencer 시장을 석권하고 있는 illumina 도 BaseSpace 등의 앱 마켓과 분자 진단 시장을 염두에 둔 MiSeq 라인의 제품, 임신한 여성에 대한 산전 분자 진단 제품을 출시하는 등으로 분자 진단 경쟁에 불을 붙이고 있는 형국이고, Roche 등 기존의 분자 진단의 강자들도 Genome 기반 분자 진단 시장에 내놓을 제품들을 준비하고 있다. 국내는 의료 법 상 여러가지 제약들이 있어, 이런 제품들을 준비하는 기업이나 병원이나 빠르게 제품 출시도 못하고, 그에 따라 자연히 산업의 형성도 늦어지고 있는 형국이다.

앞서 유방암에 이용되는 OncotypeDX 제품의 경우,  미국의 모든 유방암 환자가 이 서비스를 받는다고 했을 때 매출이 1조원이 넘는다.  이런 서비스가 훨씬 더 많은 타겟 고객들을 대상으로 하는 시장으로 확대된다면 어떨까? 모든 암종에 대해 매년 확진 판정을 받는 암환자가 미국만 해도 수백만명이고 전세계적으로 본다면, 의학적인 진단을 필요로 하는 암환자 고객만 매년 수천만명이 발생한다.

Genome 시장, 좀 더 넓게 제약을 제외한 Bio 시장은 사실 그 market 사이즈가 극히 미미했는데, 그 이유는 mass market을 타겟으로하는 제품이 전무했고,  대부분 '연구자'들을 target 고객으로 하는 상품들만 존재했기 때문에, 기본적인 산업 자체의 사이즈가 작을 수밖에 없었다.

분자 진단 시장은 질병을 앓고 있는 전세계의 모든 환자들을 target 고객으로 두는 mass market 이고, Genome 기반 분자 진단 제품들을 통해 인류는 일상적으로 자신의 Genome을 읽는 시대에 들어 서고 있다.

'Genome으로 돈 벌 수 있나요?' 라는 질문에 말문이 막히지 않아도 되는 시대가 목전에 와 있다.